异曲同工引领新时代，TCR-T与CAR-T的异同比较

雷佑甯博士：TCR-T与CAR-T细胞疗法除外在T细胞上所表达的东西不一样之外，两者在制备流程及使用方式上几乎一模一样，均是从患者身上采血，将患者的T细胞改造之后冻存，最后回输至患者体内。

两者最大的差异在于对肿瘤细胞的识别机制——CAR只能识别原本就定位于细胞膜表面的抗原，而TCR识别的靶点是HLA分子递呈的抗原肽，前者只占细胞表达蛋白的10%左右，而后者细胞表达蛋白可达90%以上。换言之，TCR-T能够拓展的靶点是CAR-T的数百倍。  

相较于CAR-T单抗发展已有数十年，拥有各种不同的方式筛选出抗体，并进行针对性靶点的改造，TCR-T在靶点的选择上还处于开发中，目前还未有突破性的发现，仍需要时间的沉淀。
就产业发展而言，血液肿瘤中的CD19、BCMA等靶点均是非常好的靶点，因而CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中取得了巨大的成功，但其在实体瘤中的应用则较有挑战性。

由于CAR-T细胞接触肿瘤细胞后会大量扩增，并导致剧烈的细胞因子释放，后者会引发细胞因子释放综合症（CRS），导致严重的药物毒副反应。因为CAR-T依靠的是人工设计的单链抗体片段（CAR），只能识别肿瘤表面抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。

而TCR-T主要依靠亲和力优化或纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号，因此不仅能够识别肿瘤表面的抗原，更能识别肿瘤内部的众多抗原，这使得TCR-T更适合于实体瘤治疗。

专注技术创新，天科雅在TCR-T疗法的研发思路和管线布局

雷佑甯博士：TCR-T疗法的最大难点首先来自怎样筛选出好的TCR，这也是目前行业内存在的一大瓶颈。其次，实体瘤为逃避先天免疫创造出了很多免疫微环境，例如在肿瘤上高表达PD-L1或是其他一些免疫抑制因子以抑制T细胞，使得人体天然的免疫系统无法在早期将肿瘤细胞进行杀灭，进而形成癌症。

为解决上述问题，第一种方法便是在T细胞上进行针对性靶点的筛选，除外TCR，还可另外加入一些因子。例如，在2021年我们公司获批的TC-E202这款TCR-T产品，除了改造T细胞上的TCR，还加入了PD-1。这使得经改造的T细胞不仅能够有效激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用，还可以分泌出PD-1单链抗体，有效消除肿瘤微环境的抑制。

此外，肿瘤异质性亦是实体瘤治疗的一大挑战。很多肿瘤患者在疾病治疗过程中已接受过多次的放疗与化疗，这使得人体内的DNA遭到破坏，并由此产生很多突变。以脑肿瘤为例，在正常表达靶点进行靶向治疗之后，有靶点的肿瘤确实消失了，但后续没有表达靶点的肿瘤却依然继续发展并对患者造成生命威胁。

为此，如何在T细胞上加入不同元件，更好地赋能T细胞，使其在攻击实体肿瘤之外，还可驱动或活化局部免疫系统，改变肿瘤免疫微环境，进而杀伤肿瘤细胞，是我们关注的要点。