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随着发病率的逐年升高，恶性肿瘤已成为人类共同面临的难题。近年来，肿瘤免疫治疗领域的相关进展颇具热度，其中代表性的CAR-T细胞疗法在药物的研发进展、临床效果、商业化进程中备受瞩目。现阶段，CAR-T疗法在血液瘤的表现上虽不能说尽善尽美，但标志着人类在攀登“恶性肿瘤”这一珠穆朗玛峰时已顺利从“南坡”登陆。如果说“血液瘤”就是这座高峰的南坡，那么“实体瘤”所代表的“北坡”才是真正的开始。
在众多的“攀登队”中，除了CAR-T细胞，CAR-NK、TIL等众多免疫细胞疗法都在持续发力，而今天我们所探讨的话题正是肿瘤免疫疗法中的另一大热点-TCR-T细胞疗法。
T细胞表面含有特异性的T细胞受体(T cell receptors，TCR)，能够识别不同的肿瘤抗原，从而实现对癌变细胞的杀伤和清除。TCR工程化T细胞(TCR-engineered T cells，TCR-T)疗法即是通过钓取针对肿瘤细胞的特异性TCR，应用基因工程技术体外改造T细胞，回输体内从而达到治疗肿瘤的目的。鉴于其能够靶向肿瘤内外多种抗原的优势，TCR-T 的创新型研究不断涌现。根据美国 ClinicalTrials.gov 网站登记收录，已完成/终止的靶向实体肿瘤TCR-T的临床试验有70余个，国内也有许多许多企业投身于此，如天科雅、香雪药业、可瑞生物、优替济生、深圳因诺免疫、Lion等。
在前不久医麦客举办的CSGCT医疗峰会上，我们邀请到国内以工程化T细胞为最终靶向并专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的前沿细胞治疗企业-天科雅公司的雷佑甯博士、苏震波博士分享并参加了圆桌会议共同讨论了TCR-T药物的研发思路和细胞治疗领域的发展现状，在会后二位也接受了《峰客访谈》栏目组的邀请向我们介绍了天科雅的产品管线和战略布局等问题。
苏震波先生有近二十年医疗产业经验，曾任职于强生等多家知名医疗企业，在中美两个国家担任过诸多高层管理工作，并且曾经联合创立外科产品公司Techlink Medical。后加入深圳分享投资担任合伙人和创立丹麓资本，培育了包括北京泛生子，广州迈普再生，北京厚凯，合源生物等等十数家知名医疗企业是经验丰富的企业家和生物技术投资者。
雷佑甯博士是天科雅首席技术官，南加州大学博士。雷博士在制药行业拥有丰富的研发和管理经验，加入天科雅之前，曾服务于复宏汉霖、强生等公司，曾参与Imbruvica, Zytiga, JnJ-64007957, 等新药的研发。
苏震波先生有近二十年医疗产业经验，曾任职于强生等多家知名医疗企业，在中美两个国家担任过诸多高层管理工作，并且曾经联合创立外科产品公司Techlink Medical。后加入深圳分享投资担任合伙人和创立丹麓资本，培育了包括北京泛生子，广州迈普再生，北京厚凯，合源生物等等十数家知名医疗企业是经验丰富的企业家和生物技术投资者。
雷佑甯博士是天科雅首席技术官，南加州大学博士。雷博士在制药行业拥有丰富的研发和管理经验，加入天科雅之前，曾服务于复宏汉霖、强生等公司，曾参与Imbruvica, Zytiga, JnJ-64007957, 等新药的研发。
接棒！用TCR-T疗法将实体瘤中的问题逐个击破！
2017年以来，美国食品药品监督管理局接连批准诺华公司的Kymriah 和 Kite 制 药 的 Yescarta上市，使CAR-T 疗法开始出现在大众视野，并逐渐成为最具前景的肿瘤治疗方式之一。近年 CAR-T在血液系统肿瘤治疗，尤其是靶向CD19 CAR-T在急性难治型淋巴细胞白血病治疗中，取得了瞩目成就。然而，CAR-T在实体瘤的攻坚上仍处于一个初期阶段。按照雷博士的话说，为数不多的靶点，肿瘤微环境、肿瘤异质性、On Target Off-tumor所导致的副作用都是限制CAR-T疗法在实体瘤领域发挥的重要因素。
那么如何针对这些问题进行解决？雷博士从TCR-T的固有优势，以及天科雅的技术平台“见招拆招”向我们分享了天科雅的经验。
用TCR-T获取更多的靶点
据雷博士介绍，CAR-T和TCR-T从整体的制备工艺到治疗，途径其实是一摸一样的。包括从单采血到病毒载体/非病毒载体的改造，到后续的扩增和回输。其中最大的区别在于CAR-T疗法所识别的靶抗原均为细胞表面蛋白，而胞外抗原仅占总抗原的10%，因此如何寻找适合的靶点成为困难所在。而TCR-T 疗法能识别组织相容性复合(MHC)分子呈现的细胞内的抗原片段，因此 TCR-T 疗法具有更广泛的靶点。
一般说来，实体肿瘤抗原主要通过主要组织相容性复合物(major histocompati‐bility complex，MHC)提呈并展现于细胞表面，才能被 T 淋巴细胞的 TCR 分子识别，继而激发特异性的 T细胞免疫，而肿瘤患者体内的肿瘤反应性TCR都有缺陷。因此，应用基因修饰技术，将肿瘤反应性 TCR 转染至效应性 T 细胞中，再回输至肿瘤患者体内，能够有效提高T细胞在肿瘤组织中的浸润，并识别与杀伤肿瘤。
据雷博士介绍，CAR-T和TCR-T从整体的制备工艺到治疗，途径其实是一摸一样的。包括从单采血到病毒载体/非病毒载体的改造，到后续的扩增和回输。其中最大的区别在于CAR-T疗法所识别的靶抗原均为细胞表面蛋白，而胞外抗原仅占总抗原的10%，因此如何寻找适合的靶点成为困难所在。而TCR-T 疗法能识别组织相容性复合(MHC)分子呈现的细胞内的抗原片段，因此 TCR-T 疗法具有更广泛的靶点。
一般说来，实体肿瘤抗原主要通过主要组织相容性复合物(major histocompati‐bility complex，MHC)提呈并展现于细胞表面，才能被 T 淋巴细胞的 TCR 分子识别，继而激发特异性的 T细胞免疫，而肿瘤患者体内的肿瘤反应性TCR都有缺陷。因此，应用基因修饰技术，将肿瘤反应性 TCR 转染至效应性 T 细胞中，再回输至肿瘤患者体内，能够有效提高T细胞在肿瘤组织中的浸润，并识别与杀伤肿瘤。
“TCR-T免疫疗法其实有很高的门槛。其中，TCR的筛选是非常大的困难点，筛选适中亲和力的TCR宛如大海捞针。这也是为什么尽管TCR-T和CAR-T有很高的相似度但却很少有企业涉足的原因之一。”雷博士补充道。据了解，针对这一痛点天科雅采取的方式并不同于常用的Tetramer binding 和Affinity maturation而是依靠自身所建立的TRUST平台，使用包括单细胞测序、转录组数据分析等工具，通过转录组与功能性同步分析来降低假阳性率，从而缩短药物开发的时间及成本。据苏博士介绍，借助该平台天科雅可在6周内识别出有效TCR，已经利用TRUST平台筛选出超过20个新TCR并开始进入临床试验。
用额外的“武装”攻克肿瘤微环境和肿瘤异质性
在临床上，恶性肿瘤患者由于出现耐药而导致其预后较差的情况屡见不鲜，根据近些年的研究发现，肿瘤细胞与肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的相互作用是肿瘤耐药的一个重要原因。
TME是一个复杂的整合系统，其中不仅有肿瘤细胞，还包括免疫活性细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、细胞外基质以及各种炎症介质和细胞因子等，因此克服肿瘤微环境及其中的免疫抑制性细胞的作用成为肿瘤免疫疗法的一大热点。
雷博士向我们介绍道：“肿瘤微环境会对靶向药进行抑制，对此我们所采用的策略就是对T细胞进行装载，我们通过在T细胞上加PD-1、免疫抑制剂检查点、细胞因子，在T细胞回输病患体内后可以结合TCR靶向性在局部中和掉免疫微环境，从而起到联合用药的效果。”
据悉，在去年十一月份，天科雅的TC-E202获批临床。该项目是全球首款加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T细胞疗法临床实验。雷博士在会后采访时表示;“这款产品的差异化在于我们在T细胞上加载TCR的同时也赋予了他产生PD-1的能力，我们利用这套技术同时做靶点的攻击也解决微环境的问题。”
在对比该策略与CAR-T细胞联用PD-1抑制剂这一方法的优势时，雷博士表示，后者为两款药物的联用而TC-E202则可以凭借自身就带来两种成效，这在成本上就做到很大程度的节约。在另一方面，T细胞回输病患体内后也会有更低的细胞毒性。
用额外的“武装”攻克肿瘤微环境和肿瘤异质性
在临床上，恶性肿瘤患者由于出现耐药而导致其预后较差的情况屡见不鲜，根据近些年的研究发现，肿瘤细胞与肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的相互作用是肿瘤耐药的一个重要原因。
TME是一个复杂的整合系统，其中不仅有肿瘤细胞，还包括免疫活性细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、细胞外基质以及各种炎症介质和细胞因子等，因此克服肿瘤微环境及其中的免疫抑制性细胞的作用成为肿瘤免疫疗法的一大热点。
雷博士向我们介绍道：“肿瘤微环境会对靶向药进行抑制，对此我们所采用的策略就是对T细胞进行装载，我们通过在T细胞上加PD-1、免疫抑制剂检查点、细胞因子，在T细胞回输病患体内后可以结合TCR靶向性在局部中和掉免疫微环境，从而起到联合用药的效果。”
据悉，在去年十一月份，天科雅的TC-E202获批临床。该项目是全球首款加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T细胞疗法临床实验。雷博士在会后采访时表示;“这款产品的差异化在于我们在T细胞上加载TCR的同时也赋予了他产生PD-1的能力，我们利用这套技术同时做靶点的攻击也解决微环境的问题。”
在对比该策略与CAR-T细胞联用PD-1抑制剂这一方法的优势时，雷博士表示，后者为两款药物的联用而TC-E202则可以凭借自身就带来两种成效，这在成本上就做到很大程度的节约。在另一方面，T细胞回输病患体内后也会有更低的细胞毒性。
相似的，在针对肿瘤异质性的问题上，雷博士表示：“从我们的角度，我们选择在T细胞表面加载一个改造过后的细胞因子。这个细胞因子能够在局部激活免疫系统，所以我们利用的不单单是我们回输后的T细胞还有人自身的免疫系统去攻克肿瘤。”
细胞治疗领域空间广阔，差异化创新才是“源头”所在
在圆桌会议的论坛上天科雅生物的董事长苏震波博士表示：“单从CD19这一靶点来说，药明巨诺和复星凯特的成功标志着细胞治疗在国内迎来新纪元，但市场竞争格局并未形成。即便是在血液病，中国也有足够大的市场可以容纳足够多的公司。然而率先出线，则对工艺的把握、商业化的策略、临床的管控、医保策略都有较高的要求。
从竞争策略上来说，在这样一个大的赛道上差异化创新是非常重要的。我们能够从血液瘤获得成绩是因为CD19、BCMA是一个非常好的靶点，而之后谁能够取得新的突破最关键的就是看你是否能够做出差异化的创新。”
而在会后的采访中，苏震波博士则向我们介绍了天科雅的研发思路和发展战略。据了解，天科雅公司成立于2016年，以工程化T细胞为最终靶向，专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化，直到目前已经过五轮融资。通过滚动性开发系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫细胞治疗产品，提高肿瘤的治愈率，降低肿瘤的死亡率，复发率和致残率。目前大部分管线处于临床阶段。在人才方面，天科雅公司拥有美国及中国科学院院士领衔的国际研究团队，在肿瘤免疫及细胞治疗领域经验丰富。
现如今在美国洛杉矶和北卡以及中国重庆和广州已建成四个中心，在中国和美国均设有研发中心及GMP级别厂房；已投入数亿资金在广州南沙和美国洛杉矶建设基因及细胞药物开发及生产基地。公司目前全职雇员超过150人，其中硕博学历的人员占比超过40%。管理团队来自强生，诺华，罗氏等知名公司，工业界经验丰富。
苏震波博士表示：“我们的目标是建成不同的技术平台来帮助实体肿瘤的病患获益。从长远的角度来说，所有的实体肿瘤我们都希望能够涉及，但是从短期来说我们会从技术的成熟度来逐步入手。
天科雅率先选择研发的适应症具备几个标准，第一个是其有效性和安全性的平衡。第一批所开发的都是较为成熟的靶点，如肿瘤特异性抗原的相关靶点。但是思路不同的是，天科雅会对T细胞进行赋能让T细胞在微环境的生存中更好，对抗肿瘤的效率更高。从全球靶点开发来看的话，这一批天科雅想做的是Best in class的产品如肺癌的相关靶点、宫颈癌的相关靶点、鼻咽癌相关的靶点以及一些肿瘤特异性抗原。
第二批则是开发新的靶点，这些靶点在全球范围天科雅是第一个在做甚至连抗体药都还没有的。这一批的研发，其毒性、药理等都在谨慎的向前摸索现在还在注册临床阶段。"
在“北坡”攀登的里程中，我们看见细胞免疫治疗已经走出了第一步并为后来的“攀登者”留下了大本营。CAR-T治疗的通用型发展、CAR-NK的在免疫治疗上的新尝试、TCR-T探索的全新靶点…这些创新性技术也时刻证明着人类在这条道路上的不懈抗争。诚如苏震波博士描述的那样，这个行业的发展还有很长的道路要走，各个企业的合作与多元化创新就是攀登路上的“绳索”和“冰镐”，我们相信随着行业不断推进，“癌症”这座高山最终会插上宣告胜利的旗帜。
本文来源：医麦客 峰客访谈
从竞争策略上来说，在这样一个大的赛道上差异化创新是非常重要的。我们能够从血液瘤获得成绩是因为CD19、BCMA是一个非常好的靶点，而之后谁能够取得新的突破最关键的就是看你是否能够做出差异化的创新。”
而在会后的采访中，苏震波博士则向我们介绍了天科雅的研发思路和发展战略。据了解，天科雅公司成立于2016年，以工程化T细胞为最终靶向，专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化，直到目前已经过五轮融资。通过滚动性开发系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫细胞治疗产品，提高肿瘤的治愈率，降低肿瘤的死亡率，复发率和致残率。目前大部分管线处于临床阶段。在人才方面，天科雅公司拥有美国及中国科学院院士领衔的国际研究团队，在肿瘤免疫及细胞治疗领域经验丰富。
现如今在美国洛杉矶和北卡以及中国重庆和广州已建成四个中心，在中国和美国均设有研发中心及GMP级别厂房；已投入数亿资金在广州南沙和美国洛杉矶建设基因及细胞药物开发及生产基地。公司目前全职雇员超过150人，其中硕博学历的人员占比超过40%。管理团队来自强生，诺华，罗氏等知名公司，工业界经验丰富。
苏震波博士表示：“我们的目标是建成不同的技术平台来帮助实体肿瘤的病患获益。从长远的角度来说，所有的实体肿瘤我们都希望能够涉及，但是从短期来说我们会从技术的成熟度来逐步入手。
天科雅率先选择研发的适应症具备几个标准，第一个是其有效性和安全性的平衡。第一批所开发的都是较为成熟的靶点，如肿瘤特异性抗原的相关靶点。但是思路不同的是，天科雅会对T细胞进行赋能让T细胞在微环境的生存中更好，对抗肿瘤的效率更高。从全球靶点开发来看的话，这一批天科雅想做的是Best in class的产品如肺癌的相关靶点、宫颈癌的相关靶点、鼻咽癌相关的靶点以及一些肿瘤特异性抗原。
第二批则是开发新的靶点，这些靶点在全球范围天科雅是第一个在做甚至连抗体药都还没有的。这一批的研发，其毒性、药理等都在谨慎的向前摸索现在还在注册临床阶段。"
在“北坡”攀登的里程中，我们看见细胞免疫治疗已经走出了第一步并为后来的“攀登者”留下了大本营。CAR-T治疗的通用型发展、CAR-NK的在免疫治疗上的新尝试、TCR-T探索的全新靶点…这些创新性技术也时刻证明着人类在这条道路上的不懈抗争。诚如苏震波博士描述的那样，这个行业的发展还有很长的道路要走，各个企业的合作与多元化创新就是攀登路上的“绳索”和“冰镐”，我们相信随着行业不断推进，“癌症”这座高山最终会插上宣告胜利的旗帜。
本文来源：医麦客 峰客访谈
