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为了病患而驱动的创新
Patient-first cell therapy innovation
 

天科雅雷佑甯博士受访:未来已来,实体瘤细胞疗法的机遇与挑战
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当业界对CAR-T细胞治疗在实体瘤中举步维感慨良多之时, TCR-T的异军突起让人对细胞治疗在实体瘤中的应用充满憧憬。TCR-T与CAR-T有何异同,优势何在,其应用前景如何?天科雅首席技术官雷佑甯博士接受【研值圈】特别专访,就当下火热的TCR-T细胞治疗相关话题进行分享。

 

异曲同工引领新时代,TCR-T与CAR-T的异同比较

雷佑甯博士:TCR-T与CAR-T细胞疗法除外在T细胞上所表达的东西不一样之外,两者在制备流程及使用方式上几乎一模一样,均是从患者身上采血,将患者的T细胞改造之后冻存,最后回输至患者体内。两者最大的差异在于对肿瘤细胞的识别机制——CAR只能识别原本就定位于细胞膜表面的抗原,而TCR识别的靶点是HLA分子递呈的抗原肽,前者只占细胞表达蛋白的10%左右,而后者细胞表达蛋白可达90%以上。换言之,TCR-T能够拓展的靶点是CAR-T的数百倍。  

相较于CAR-T单抗发展已有数十年,拥有各种不同的方式筛选出抗体,并进行针对性靶点的改造,TCR-T在靶点的选择上还处于开发中,目前还未有突破性的发现,仍需要时间的沉淀。

就产业发展而言,血液肿瘤中的CD19、BCMA等靶点均是非常好的靶点,因而CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中取得了巨大的成功,但其在实体瘤中的应用则较有挑战性。由于CAR-T细胞接触肿瘤细胞后会大量扩增,并导致剧烈的细胞因子释放,后者会引发细胞因子释放综合征(CRS),导致严重的药物毒副反应。因为CAR-T依靠的是人工设计的单链抗体片段(CAR),只能识别肿瘤表面抗原,通过胞内共刺激分子传递信号,进而激活T细胞。而TCR-T主要依靠亲和力优化或纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原,通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号,因此不仅能够识别肿瘤表面的抗原,更能识别肿瘤内部的众多抗原,这使得TCR-T更适合于实体瘤治疗。

专注技术创新,天科雅在TCR-T疗法的研发思路和管线布局

雷佑甯博士:TCR-T疗法的最大难点首先来自怎样筛选出好的TCR,这也是目前行业内存在的一大瓶颈。其次,实体瘤为逃避先天免疫创造出了很多免疫微环境,例如在肿瘤上高表达PD-L1或是其他一些免疫抑制因子以抑制T细胞,使得人体天然的免疫系统无法在早期将肿瘤细胞进行杀灭,进而形成癌症。为解决上述问题,第一种方法便是在T细胞上进行针对性靶点的筛选,除外TCR,还可另外加入一些因子。例如,在2021年我们公司获批的TC-E202这款TCR-T产品,除了改造T细胞上的TCR,还加入了PD-1。这使得经改造的T细胞不仅能够有效激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用,还可以分泌出PD-1单链抗体,有效消除肿瘤微环境的抑制。

此外,肿瘤异质性亦是实体瘤治疗的一大挑战。很多肿瘤患者在疾病治疗过程中已接受过多次的放疗与化疗,这使得人体内的DNA遭到破坏,并由此产生很多突变。以脑肿瘤为例,在正常表达靶点进行靶向治疗之后,有靶点的肿瘤确实消失了,但后续没有表达靶点的肿瘤却依然继续发展并对患者造成生命威胁。为此,如何在T细胞上加入不同元件,更好地赋能T细胞,使其在攻击实体肿瘤之外,还可驱动或活化局部免疫系统,改变肿瘤免疫微环境,进而杀伤肿瘤细胞,是我们关注的要点。天科雅自2016年成立以来,便以工程化T细胞为最终靶向,专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化,滚动性开发系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫细胞治疗产品。目前通过独创技术已开发出十几个产品管线,第一款产品TC-E202已在进行Ⅰ期注册临床试验,后续还有多个产品正在进行申报。

全球首款风华绽放, TC-E202的创新设计与优势

雷佑甯博士:TC-E202是天科雅布局的TCR-T产品管线中一款加载抗PD-1单链抗体的靶向HPV的TCR-T产品,其设计目标是为了改变肿瘤免疫微环境,解决肿瘤异质性问题,因而在编码HPV16 E6 TCR的同时,还编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。这使得TC-E202回输至患者体内时,经改造的T细胞表面表达的TCR不仅能够有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6,还可同时分泌抗PD-1的单链抗体,有效消除肿瘤微环境的抑制,增加T细胞的浸润,从而缓解局部肿瘤。

机遇与挑战并存,畅想细胞治疗新前景

雷佑甯博士:从最早的化疗药,到陆续发现的抗体类药物,直至今日的细胞治疗,抗肿瘤药物在不断发展。而在可预见的未来能够为肿瘤治疗带来突破性发展的当属细胞治疗。包含既往靶向CD19 的几款CAR-T产品在内,细胞治疗确实能够为患者解决实际需求。对于抗肿瘤治疗我们的目标并非是想简单地延长患者数个月的寿命,而是想要将肿瘤真正变为一种慢性疾病,并最终实现治愈。CAR-T细胞治疗在血液肿瘤上已获得成功,对于细胞治疗在实体瘤中的应用我们也充满信心。

鉴于细胞治疗个体化定制的成功,我们正在开发下一代通用型的细胞治疗产品。通用型产品的好处,一是可以降低成本,二是可以缩短患者等待的时间。众所周知,患者从到医院采血至产品制备完成,通常需要花费一个月左右的时间,这对于生存时间较为有限的末线患者而言存在极大挑战。目前对于通用型产品的开发业已看到曙光,我们也将积极推进,期待其早日进入临床。

关于天科雅生物TC-E202注射液
天科雅生物TC-E202注射液I期临床研究是由复旦大学附属肿瘤医院作为牵头单位,在HPV16阳性、既往治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者中开展的单臂、开放、剂量探索性研究,旨在评价TC-E202的安全性和耐受性,并确定II期临床研究的推荐给药剂量。这是国内批准的首个治疗宫颈癌的TCR-T,也是世界上批准的第一个加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验,目前患者招募正在进行中。

文章来源: 研值圈 研值Hub

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