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为了病患而驱动的创新
Patient-first cell therapy innovation
 

肿瘤免疫治疗快讯:新型脑瘤细胞治疗
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Vα24-不变NKT细胞在小鼠模型中展现了很强的抗癌特性而且和癌症病人的良好恢复相关,但是在病人身体当中的数量很少,从而限制了其临床应用。
文章报道了在临床一期中三位病人,自体NKT细胞剂量升级治疗的剂量的期中分析。自体NKT细胞共同表达GD2特意嵌合抗原受体和白细胞介素-15。这个临床实验的对象是患有复发性以及难治神经母细胞瘤的儿童 (临床实验编号:NCT03294954)
这次临床实验的首要和次要目标分别是评估治疗的安全性和抗肿瘤反应,另外还评估病人的免疫反应。研究人员体外扩增了高纯度NKT细胞(平均值+-方差;94.7+-3.8%)在用环磷酰胺/氟达拉滨去除病患体内淋巴细胞,向病人输入3*10^6/(身体表面平方米)剂量的细胞。环磷酰胺/氟达拉滨的使用可能是导致等级34血液学的不良反应,因为他们发生在CAT-NKT细胞输入之前。CAT-NKT细胞输入没有剂量限制毒理效应。CAT-NKT在体内扩增,而且位于肿瘤内,在一个病人中,细胞治疗引发了客观性反应,减少了骨转移病变。
这个初步结果说明CAT-NKT细胞可以在临床规模扩增而且可以安全让癌症病人使用。
 
背景知识,支持数据以及期刊简介:
 1: 什么是不变NKT细胞?
NKT细胞自然杀伤T细胞,是一种异质的T细胞,与T细胞和NK细胞(自然杀伤细胞)拥有部分相同的特征。很多NK细胞能识别非多形的CD1d分子。CD1d分子是一类抗原呈递分子,可与自体和异体的脂质和糖脂结合。NKT细胞大约只占到外周血T细胞的0.1%。研究人员把NKT细胞分为三类。1NKT细胞,又叫经典NKT细胞,不变NKT细胞,Vα14不变NKT细胞,Vα24不变NKT细胞;2NKT细胞又叫非经典NKT细胞和变异NKT细胞;类NKT细胞,又叫NK1.1+细胞,CD3+CD56+T细胞。

2: 什么是神经母细胞瘤
神经母细胞瘤是一种在神经母细胞瘤是一种由未成熟神经细胞(称为神经母细胞)生长而来的癌症。它是儿童脑外最常见的实体瘤。
神经母细胞瘤可发生于交感神经系统 (SNS) 中的任何部位。神经母细胞瘤最常发生于腹部,并且经常发生于位于肾脏顶部的肾上腺的神经组织中。也可发生于颈部、胸部或骨盆的神经组织中。

3: 什么是CAR therapy?
嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor),也叫CAR T-细胞疗法(CAR T-cell therapy),是一种用经特殊转化的T-细胞来更具体地以癌细胞为靶向的新免疫疗法。医生先从患者的血液中提取出T-细胞样本,随后对这些T-细胞进行再造,从而让它们的表面上生成名为嵌合抗原受体(CARs)的特殊结构。当这些CAR T-细胞被重新注射到患者体内时,这些受体或许能帮助T-细胞识别、攻击人体内的癌细胞。本研究用了NKT细胞而不是T细胞作为CAR表达的载体。

 

4:重点结论以及数据支持
1CAR-NKT细胞在复发性以及难治神经母细胞瘤病人中扩增并持续存在。

 


通过流氏细胞检测技术,病人3在输入NKT细胞之前,之后的NKT细胞的比例,以及周边血样本GD2-CAR的表达。在输入NKT细胞4天前的CAR-NKT细胞比例是0.023%,输入CAR-NKT细胞3个星期之后,NKT细胞比例提升到了0.16%。柱形图展现了在输入NKT细胞三个星期之后,CAR的表达(红色,61.3%)和阴性对照(灰色,0.19%)相比。
三个病人周边血的绝对NKT细胞数量。
血液循环中CAR-NKT细胞的绝对数量。
用荧光定量PCR检测GD2-CAR插入基因复制数量/ml周边血)与注射CAR-NKT细胞三个小时后差异倍数。
单细胞基因表达无监督集群分析,每一个点代表一个细胞(总共9323个细胞)。
第二次分析后,GD2-CAR 插入基因的表达。
中央记忆与效应型记忆基因表达的对比 h细胞激活标记基因与细胞耗竭标记基因表达。
 
2) CAR-NKT细胞可以渗透到肿瘤而且调节肿瘤消退。

流式细胞图展示了病人1在输入细胞两个星期后NKT细胞在整个肿瘤浸润淋巴细胞中的比例。柱形图比较了CAR的表达(红色,85.7%)和阴性对照(灰色,0.32%
流式细胞图展示了病人1在输入细胞4周以后NKT细胞在骨髓中的比例。柱形图比较了CAR的表达(红色,4.11%)和阴性对照(灰色,0.33%
三位病人4周输入细胞后居里分数与输入前的对比。病人3居里分数显著降低。
d SPECT扫描和MIBG摄入显示了病人2在不同时间点转移的胸骨病变影像。从注射前到8周,病变逐渐消失。
 
5: 发表期刊简介
本文发表在自然-医学(Nature Medicine)学术期刊,自然-医学收录生物医学领域的论文,包括基础研究和早期临床研究的研究文章、综述、研究新闻及评论。文章议题包括癌症、心血管疾病、基因治疗、免疫学、免疫疫苗和神经科学。该杂志旨在发表展示新颖疾病过程的机理,有直接证据的生理相关的研究结果的原创论文。

2013年自然医学的影响因子为28.054,使它成为基础医学研究的研究文章中引用率最高的杂志。它也是引用率最高的原创性文章的科学杂志之一。与其相比,《科学》的影响因子为30.927,《自然》为29.273.

 
参考资料:
1         Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Andras Heczey et al. Nature medicine,2020 v26.

 

本文来源于:医博圈 


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