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TCR-T疗法:实体瘤治疗新思路
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TCR-T疗法治疗实体瘤取得突破,市场关注度不断提升

 

相较于CAR-T疗法,TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。2021年3月,Immatics公司宣布开发的TCR细胞疗法,在剂量递增临床试验的早期阶段就显示出抗癌活性。接受治疗的10名患者中,8位患者的肿瘤体积缩小,1位患者获得部分缓解,结果表明TCR-T疗法治疗实体瘤初步临床结果积极。

 

本土企业加速布局TCR-T领域,进而推动TCR-T疗法行业发展。2020年9月,FDA批准香雪制药控股子公司香雪精准的TCRT-ESO-A2的新药临床试验申请,这是国内首个TCR-T项目获FDA临床试验许可。该临床试验项目是针对实体瘤治疗的国内首个TCR-T项目,用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01,肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的实体瘤。

 

此外,国内还有天科雅、可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、深圳宾德生物等多家药企已布局TCR-T细胞疗法。

 

 

 

TCR-T疗法的定义与基本流程

 

TCR-T疗法(T Cell Receptor-Gene Engineered T Cells),是细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体(融合抗原结合域及T细胞信号结构域)或者TCRα/β异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞,在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。TCR-T疗法不仅能像化学治疗一样快速杀灭肿瘤,还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤治疗中。

 

 

TCR-T疗法的操作流程可分为以下4步:

 

● 鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点;

 

● 获得特异识别肿瘤抗原的的TCR序列;

 

● 采用基因工程技术,将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中,从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞;

 

● TCR-T细胞通过体外培养进行大量扩增之后,被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。

 

 

相较于CAR-T疗法,TCR-T疗法在实体瘤治疗领域更具优势

 

 

在多种细胞选项中,TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体,靶向识别特异性的肿瘤细胞,而受到广泛的关注和研究。相较于CAR-T疗法,TCR-T疗法的优势主要表现为:

 

 

TCR-T靶向实体瘤效果更明显

在实体瘤的治疗中,TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果。由于MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链,TCRs与CARs相比能够靶向更多种抗原。当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击,大部分TCR-T得以与更多肿瘤细胞结合,药物分布更加均衡,而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透,有效率较低。

 

 

 

TCR-T细胞在人体内存留时间更长

TCR-T由于本身就在人体内自然表达,完全人源化,所以不会引起机体的免疫排斥。同时,TCR-T细胞具有免疫记忆功能,可以在体内存活较长时间。就CAR-T而言,部分人为的基因改造在客观上也会消耗缩短CAR-T存活时间,影响治疗结果。

 

由于TCR-T疗法具有能够识别细胞内外肿瘤特异性抗原、靶向实体瘤效果更明显、在人体内存留时间更长等优势,预计将进一步推动TCR-T疗法市场增长。

 

 

技术、市场等多重因素驱动TCR-T疗法行业快速发展

 

 

TCR-T与单细胞测序的结合是个性化治疗的第一步

由于癌细胞中基因组部分被删除或者扩增,从而引起关键基因的缺失或者表达过量,干扰正常细胞生长,因此利用这种方法就能分析基因拷贝数目,从而诊断和治疗癌症。从疾病预后判断到病情监测,单细胞测序技术都将为肿瘤研究人员提供大量的信息。

 

结合单细胞测序技术,未来TCR-T疗法的发展方向或许是个体化治疗。可以通过单细胞测序技术,了解个体肿瘤的信息,从而进行TCR定制服务。

 

 

 

噬菌体展示技术赋能TCR-T疗法

香雪精准在全球范围内率先将噬菌体展示技术应用于T细胞受体研究,发明了TCR的定向进化技术,并开发出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR,使TCR识别pHLA的亲和性提高了100万倍以上。

 

此外,Immunocore使用ImmTACs技术,获得高亲和力TCR。ImmTACs使用了工程改造的TCR为基础的靶向系统。TCR识别细胞内抗原,处理并递呈到细胞表面,形成peptide-HLA复合物(pHLA)。通过噬菌体展示技术可以显著提高TCR的亲和力,比抗原抗体结合的亲和还要高9倍左右。

 

 

并购合作促进TCR-T行业资源整合

由于TCR-T疗法行业技术壁垒高,市场准入门槛难以跨越。在国际市场,并购与合作是生物医药企业进入TCR-T疗法行业的重要方式,极大地促进各项资源的整合,积极布局TCR-T疗法行业市场。由于中国本土的生物医药企业整体科研水平较欧美发达国家和地区尚有差距,本土企业青睐于采用合作的方式,布局TCR-T疗法市场。未来,预计将有更多头部生物医药企业采取并购、合资等方式,推动资源的优化整合,布局TCR-T疗法市场。

 

 

深度见解:作为生物医药的重点研究领域,全球TCR-T疗法行业仍然处于实验研究阶段,尚未有产品上市,中国本土企业正加紧布局相关领域

 

 

 

 

本文来源于头豹科技创新网,已获得授权。未经允许,禁止转载。

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