2021年8月6日/医麦客新闻 eMedClub News/
2021年7月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）公示，药明巨诺申报的1类CAR-T新药「瑞基奥仑赛注射液」上市申请已完成审评，进入「待审批」状态。瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel，研发代号JWCAR029）是药明巨诺在美国Juno公司JCAR017的基础上，自主研发的一款自体CAR-T产品。本次有望获批的适应症为经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是全球最常见的一种成人非霍奇金淋巴瘤（NHL)，其发病率占NHL的31％～34％，在亚洲国家一般高于40％。约40%-50%的DLBCL患者在接受常规一线治疗后复发或表现出难治性疾病。我国治疗恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤，仍以手术、放化疗为主，副作用较大。患者常规挽救治疗预后差，中位生存期（OS）仅6.3个月。因此，临床上亟需探索全新的治疗模式。

根据药明巨诺在第62届美国血液学会（ASH）线上年会暨博览会上公布的数据显示，瑞基奥仑赛注射液在安全性和有效性方面展现了良好的效果。
 
在58例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为75.9%，最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月，未达到OS，6个月缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS分别为60.0%、54.2%和90.8%。
 
安全性方面，在59例接受治疗的患者中，28位患者出现了不同等级的细胞因子释放综合征（CRS），12位患者出现了神经毒性。但除了1例患者在CAR-T细胞回输后第8天死亡（因脓毒症导致的死亡）时4级的CRS仍然未得到缓解，其他所有患者的CRS和神经毒性症状均得到解决并消失。
 
相较于在美国和欧盟获批的其他抗CD19 CAR-T药物，瑞基奥仑赛注射液在接受既往重度治疗且风险较高的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性可能会更好，能给患者带来更多治愈的希望。
 

瑞基奥仑赛注射液的研发历程

2016年2月，药明康德和巨诺医疗（Juno）联合创建了药明巨诺，并在美国Juno公司JCAR017的基础上，开始自主研发CAR-T产品；
 
2017年7月，药明巨诺引入世界顶尖的CAR-T 技术平台并完成了技术开发，同年12月，首位中国患者接受了瑞基奥仑赛注射液回输治疗；
 
2018年6月，瑞基奥仑赛注射液获中国首个以CD19为靶点的 CAR-T治疗产品多项适应症的临床批件，也是在中国开展在IND批件下临床研究入组病人数最多的在研产品；
 
2019年6月，瑞基奥仑赛注射液获得国家重大新药创制专项的支持，12月，瑞基奥仑赛注射液首个适应症LBCL的二期临床试验的最后一位患者接受回输治疗；
 
2020年6月，瑞基奥仑赛注射液首个适应症LBCL的上市申请获NMPA受理，并于9月被授予新药申请优先审评资格，是唯一获得重大新药创制、优先审评、突破性疗法（FL）三项殊荣的细胞治疗药物；
 
2021年7月30日，上市申请已完成审评，进入待审批状态，有望成为中国首个上市的1类CAR-T新药。
 
随着新药即将上市，CAR-T的价格问题一直是行业热议的话题之一。
 
目前，全球已经上市的几款CAR-T中，吉利德/Kite的两款CAR-T产品Yescarta和Tescarta，在美国的价格均为37.3万美元（折合人民币约252万元）；诺华的CAR-T产品Kymriah，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症的价格为37.3万美元，而急性淋巴性白血病（ALL）适应症的价格为47.5万美元（折合人民币约322万元）。从目前复星凯特奕凯达在中国获批的价格120万，而瑞基奥仑赛从其临床数据看疗效与安全性都显出世界级产品的水平，因此我们推测其定价应该不会低于复星凯特。

 

CAR-T疗法的定价依据

 CAR-T的价格为何居高不下？

前期投入高 
以Yescarta为例，自上市以来，Yescarta的销售额一路攀升，2020全年的销售额达到5.63亿美元。但考虑到吉利德以119亿美元收购Kite Pharma，成本回收之路仍显得遥遥无期。
 
此外，新药的研发成本一般也高达数亿，并且需要耗费数年甚至数十年的时间才能完成。由于投入的成本较大，为了维持公司的正常运作和药物的持续研发，因此在定价上这类创新药物的价格都不低。
 
而瑞基奥仑赛注射液作为国内首款1类CAR-T新药，上市前需要经历更大规模、更加漫长的临床前研究、Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期临床研究，并且临床研究成功后方可注册上市。因此，瑞基奥仑赛注射液的研发周期更长、投入成本更高。
 
生产成本高 
目前上市的几款CAR-T细胞疗法都是自体的，T细胞来源于患者自身，个体化差异较大，无法实现批量生产。药明巨诺为患者定制个体化的药物，并且为了更好地保障产品的安全性、缩小由起始原料变异性带来的批间差异，对T细胞进行了严格的分选纯化，分选后纯度可以达到99%。
 
CAR-T细胞制备过程中，需要经历单采、分离活化、修饰、扩增、制剂生产和灌装等多个环节。制备过程中涉及到的核心试剂、耗材、设备长期依赖进口，加大了生产成本。
 
其次，CAR-T生产中所需的病毒载体也构成了另一重要的成本支出，符合要求的病毒载体的产业化是CAR-T细胞治疗产业化的基础，其生产成本占据了CAR-T制备直接成本的主要部分。
 
此外，区别于小分子或大分子的化疗药，CAR-T作为一个活的药物，其复杂的生产流程对GMP和生产工艺有着极高的要求，这种GMP厂房的复杂程度远高于传统的GMP厂房，建设和运营成本更高。因为是活的药物，全程不能灭活消菌杀毒，导致质检要求要远高于所有的其他药品，从原材料到成本需要全程监控，工序高达125道以上。药明巨诺分别在上海和苏州建立了两个符合国际cGMP及QMS标准的生产和检测基地，实现了生产工艺的封闭性、自动化，生产流程的规范化、标准化、规模化，并且拥有国际高标准的全生命周期质量管理体系，严格遵循中国和国际标准的药品生产质量管理体系，施行全流程质量管理策略。

纳入医保的可能性以及新支付模式的探索

在成本既定的客观情况下，支付模式的探索或将是提高CAR-T这种相对昂贵的治疗药物可及性的重要策略。已经上市的CAR-T疗法在商业上取得的积极进展，一部分也得益于近年来医保对于其支付的积极探索，以及各种基于价值的支付模式的开发。
 
目前，已有多个国家/地区将CAR-T疗法纳入国家医保体系。
 
美国于2019年2月将CAR-T细胞治疗正式纳入医保，同年8月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付所有相关服务与治疗费用。
 
日本也于2019年5月宣布批准将Kymriah纳入医保，医保内批准的适应症为治疗小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和25岁以下成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。在医保支付的基础上，患者自付10%-30%。随后，英国、加拿大等国也纷纷将CAR-T纳入医保。
 
在我国，平安健康于7月14日宣布在基础药品清单原18种药品目录基础上，免费增加CAR-T治疗，是国内首次将CAR-T疗法纳入商业保险。
 
随着药明巨诺的CAR-T治疗产品即将上市，国内将迎来更多的CAR-T疗法。作为一个肿瘤大国，我国的患癌率逐年上升，抗肿瘤药物将是未来的一大需求。根据医保局最新发布的《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》显示，CAR-T产品已通过了初步形式审查，等国家和药企之间进行谈判之后，也许有希望也将CAR-T疗法纳入医保，从而惠及更多患者。
 
而在CAR-T疗法正式纳入医保之前，寻找新的支付模式也是一大策略，例如欧洲较为流行的“按疗效付费”模式，即为一种全新的商业模式，也期待药明巨诺的产品上市后能带来创新的支付模式，增加患者的可及性。
 
除了本次获批的适应症之外，药明巨诺正计划进一步开发瑞基奥仑赛注射液以治疗更多血液肿瘤适应症，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线大B细胞淋巴瘤（2L LBCL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）。
 
此外，药明巨诺开发的以BCMA为靶点的自体CAR-T产品也取得了较大的进展，接下来，药明巨诺还将进军实体瘤领域，开发更多CAR-T治疗产品。
 
期待这些CAR-T疗法上市后，国内肿瘤治疗能产生突破性进展，给癌症病人带来新希望。


参考文献：
1. https://www.jwtherapeutics.com/cn/
2. 中国国家药品监督管理局药品注册进度查询http://sq.nmpa.gov.cn/datasearch_nmpa/schedule/search.jsp?tableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title=%D2%A9%C6%B7%D7%A2%B2%E1%BD%F8%B6%C8%B2%E9%D1%AF
3. http://www.nhsa.gov.cn/art/2021/7/30/art_62_5678.html
4. Raut LS, et al. South Asian J Cancer. 2014: 3(1):66-70.
5. Crump M, et al, Blood. 2017 Oct 19: 130(16):1800-1808.
6. 药明巨诺在第62届美国血液学会(ASH)年会上公布的relma-cel的关键性临床研究数据：ZhuJYing ZT, et al. Clinical Response of CD19 CAR-T Cells (relmacabtagene autoleucel, relma-cel) in Adults with Heavily-Pre-Treated Relapsed/Refractory (r/r) Large B-Cell Lymphoma in China. ASH 2020. Poster 1186
7. 星耀研究院《CAR-T细胞治疗产业研究报告-2021 V3.1版》

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