嵌合抗原受体 T 细胞技术（CAR-T）和基因修改的 T 细胞受体技术 (TCR-T) 作为当前过继性细胞回输治疗的两大最新免疫细胞技术，因其能够表达特异性受体靶向识别特异性的细胞如肿瘤细胞而受到广泛的关注和研究。
TCR 是 T 细胞表面的特异性受体，与 CD3 结合形成 TCR-CD3 复合物，通过识别并结合 MHC 呈递的抗原激活 T 细胞，促进 T 细胞的分裂与分化。TCR-T 的作用机制是向普通 T 细胞中引入新的基因，使得改造过的 T 细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的 TCR，从而引导 T 细胞杀死肿瘤细胞。
对比 CAR-T 疗法，TCR-T 疗法在实体瘤领域表现突出，但是 TCR-T 目前还处于试验阶段，国内外并没有产品上市。近年来，中国恶性肿瘤发病率不断提升，推动了 TCR-T 疗法的快速发展，新型企业也不断涌入。

天科雅是众多免疫细胞疗法公司中专注于实体瘤的公司之一，该公司成立于 2016 年，同时研发 CAR/TCR-T 平台。据透露，该公司目前有近十个研发管线，主要适应症包括晚期复发转移性宫颈癌、鼻咽癌、肺鳞癌、卵巢癌、子宫内膜癌及脑癌等多个肿瘤。天科雅的最新一期融资是在2019 年 4 月完成的 B 轮融资。
天科雅的共同创始人、董事长是苏震波，他身处医疗行业近 18 年，曾在强生等知名医药企业担任管理人员。苏震波也是丹麓资本的创始合伙人。关于天科雅近年来的发展状况以及其所预想的 TCR-T 的市场前景，生辉和苏震波先生进行了对话。

“ 解决实体瘤问题是趋势 ”
生辉：作为企业家和投资人，你创建天科雅的契机是什么？
苏震波：肿瘤免疫领域这个赛道已经关注了好多年，大概是十几年前，我们感觉到肿瘤创新药处于要爆发的阶段。
从我们的研究来看，未来的肿瘤治疗在一定程度上是一个综合的方案，包括靶点、肿瘤微环境，肿瘤异质性和药物治疗长效性等。很多晚期肿瘤病人的免疫系统是比较差的，缺乏特异性的 T 细胞，造成肿瘤的治疗效果不好。其实从抗体药、靶向药到免疫检查点，我们认为最后一道防线就是 T 细胞。要做好一个药，只有好靶点是不够的，还要有其它条件，包括临床经验、如何处理免疫副反应、毒性等，需要很长时间的探索。而且现在下游的工艺开发相对比较成熟，靶点开发的技术也成熟了，这是我们开始发起做天科雅的一个主要理由，我们觉得可以真正帮到病人。

生辉：目前有很多肿瘤免疫细胞疗法，天科雅为什么选择从 TCR-T 切入？
苏震波：虽然 TCR-T 是我们一个优势，但严格来说，我们把自己定位为一个肿瘤免疫细胞治疗的公司，因为我们也有 CAR-T。
实体瘤的细胞药物开发方法有很多。目前 CAR 在实体瘤上面靶点太少，CAR 覆盖的都是胞膜抗原，大概只有 1600 多个，我们认为真正能成药的就几个。但是 TCR 的靶抗原很多，因为它可同时识别胞膜及胞内抗原。我们觉得开发成功血液瘤之后，实体瘤是大家要解决的，也一定是实体瘤，尤其是复发转移性的，或者 PD-1 不应答的实体瘤，这是我们这一代做药的人要去克服的问题，这时候 TCR 的优势就会显示出来。

生辉：天科雅布局的管线进展以及适应症？
苏震波：我们目前已经注册的管线，最成熟的是病毒相关抗原的管线，有两个 TCR 的管线，一个是 EBV 病毒导致的肿瘤，主要是鼻咽癌和淋巴瘤 ，还有一个是 HPV 阳性导致的宫颈癌和头颈癌。另外我们在美国在做肺癌的 TCR-T 临床试验。我们也有一个 CAR 的管线，针对晚期复发转移型卵巢癌和子宫内膜癌。还有其他一些还没进入人体试验的管线就不详细介绍了。

“科学基础和团队建设非常重要”
生辉：请你介绍一下天科雅的科学家团队？
苏震波：天科雅的科学创始人是王品和李启靖。李启靖是免疫学的专家，对 TCR 领域理解也很深，他在美国的时候就参与了几十个肿瘤细胞治疗方面的临床试验。王品是全球比较有名的病毒学专家，因为我们需要改造病毒并将细胞做成载药平台，还有包括整个工艺开发，都要求对病毒和细胞生产和改造很深的理解。
我们的科学顾问团队也是很强的，Mark M. Davis 是我们的科学顾问委员会的主席，他是斯坦福大学免疫研究所的所长，也是美国国家科学院院士和美国国家医学院院士。在免疫学方面积累非常深，也是全球第一个发现 TCR 的人。另外一位科学顾问委员是中科院的外籍院士王小凡，他是国际上非常有名的癌生物学专家，我们有一个 CAR 管线就是从杜克大学引进过来的。
我们临床 PI 的选择也是比较讲究的，美国的临床 PI 是免疫治疗领域非常著名的 Dr.Antonia，PD-L1 著名的 PACIFIC 试验就是在他科室做的。中国的 PI 选择基本上是临床领域经验丰富，同时免疫学功底深厚的临床医生，基本上都是做了几十个免疫治疗的临床试验，具有丰富免疫治疗经验的 PI。公司团队目前一共一百多人，美国三十多人，中国七十多人，具有很好的学术素养和丰富的医疗产业经验。

生辉：除了科学家团队带给天科雅的优势之外，你觉得天科雅发展如此快的核心竞争力还在哪些方面？
苏震波：首先，科学基础很重要，因为这是一个全创新的领域，我们很庆幸有这么优秀的科学家团队，尤其在免疫学领域和病毒与细胞改造领域。
第二，跟我们整个管理团队的经验有关系，因为做药不纯粹是科学发现，需要快速科学发现，把整个研究做扎实，包括后续的工艺开发和满足药监局的要求。做药并不是在实验室做，我们是要生产并推向市场。可以很自豪的说，我们已经解决了这个问题，至少是在一定程度上，我觉得商业化的条件具备了，这是我们走的比较快的一个原因。我们也是唯一一个中美两地都有运营能力的公司，在中国有两个比较完善的、按照美国 FDA 标准建立的病毒和细胞生产的 GMP 车间，是 P2 生物安全实验室，在美国也有。
第三，是来自中国的优势，因为中国的临床入组速度和效率都比美国要高，我们也跟顶级的临床 PI 关系密切，互相比较认可我们在科学和肿瘤治疗上的看法，大家全力往前推才会有这么快的一个结果。

生辉：你怎么看全球范围内 TCR-T 的进展？
苏震波 ：我们跟很多药厂聊过，大的药厂自己也想做，但是之后发现 TCR 筛选的技术门槛太高。目前在国际上做的比较好的是 Adaptimmune。它的技术路线是体外提高 TCR 的亲和力，我们的路线是筛选亲和力适中的天然 TCR。这个领域最近很火，主要是大家都看到了 TCR 在实体肿瘤治疗的潜力，而且技术已经有突破的征兆。

生辉：在全球范围内，你如何定位天科雅？
苏震波：全球范围来看，我们是在做 first in class 的。虽然有些靶点大家都在做，但我们报药监局注册临床的管线会通过细胞改造，做到跟其它的不一样，比如和 Kite Pharma 的管线及 Adaptimmune 的管线，我们靶点虽然一样，但是我们是装载对抗肿瘤抑制的细胞药物产品。更值得一提的是，我们目前在 IIT 临床试验的一款产品，有望帮助病人克服肿瘤异质性问题并展现很强的疗效；虽然日本有一家公司也做了一些跟我们类似的东西，但是我们在毒性处理方面做了优化方案，而且我们是最快进入人体临床试验的。从临床试验的角度以及管线和技术平台的搭建来说，我们认为自己是处于第一梯队里面。

“TCR-T 的痛点有三方面”
生辉：亲和力提高的话，脱靶率会比较高的，天科雅是怎么去解决这个问题的？
苏震波：之前有文章已经证明了亲和力不是越高越好。要找好的 TCR，亲和力适中就好，这种情况下，TCR 开发会产生两种思路。
第一，拿一个 TCR 合成并且修正，把它修到高亲和力。但是从科学上角度来讲，亲和力太高，长效性就不行。而且最大的问题是改造过的 TCR，它的毒性是很难预测的，所以在临床实验的时候要很小心毒性的问题。
另外一种思路，也是我们采用的路线，因为既然是人体的 TCR，有数十万个，只要你有能力能找出来适中的就可以，但问题在于，要从这几十万个里面找到一个合适的 TCR，效率太低，基本上是非常困难的，要有能力、工具、方法高效的找到它、验证它，然后再进入临床试验。技术的话，我们用包括单细胞测序、转录组数据分析，建立了自己的 TRUST 平台，能够运用 AI 算法系统高效地开发 TCR，成本也非常低，而且该平台目前的管线验证效能是非常好的。

生辉：CAR-T 已有产品上市，但是 TCR-T 现在没有产品上市，你觉得现在 TCR-T 在研发上急需攻破的技术壁垒是什么？
苏震波：我觉得 TCR 的痛点有三方面。
第一是刚刚谈到的靶点开发。
第二个无论是 TCR-T 还是 CAR-T 都会面临的一个问题。所有的 T 细胞治疗，包括 CAR-T，只是解决了打靶的问题，但是肿瘤很狡猾，它有微环境，所以很多时候，靶向药到不了肿瘤局部，或者到肿瘤局部的话也会被抑制，这个是实体瘤和血液瘤最大的不同，这也是为什么 TCR-T 和 CAR-T 在实体瘤方面一直没有大突破的原因之一。
第三，只有免疫检查点、抑制剂，包括肿瘤微环境都不够，因为还有肿瘤的异质性。大部分的实体肿瘤，除了靶点之外，也会有一些没有表达靶点的肿瘤，T 细胞药对表达这个靶点的肿瘤杀伤的非常有效，但对没有表达的肿瘤是没有用，很快又会复发，这也是我们需要解决的最大痛点。同时我们还要解决它形成长效记忆的问题。
这三个问题解决了，实体肿瘤的治疗才会有好的效果，否则，不管是 TCR 还是 CAR，其实都只是单打靶，最终是很难彻底解决问题的。

生辉：你对于天科雅 3-5 年内的一个发展计划？
苏震波：未来 3-5 年，我们还是迅速要把目前最成熟的这几个管线推向市场，我们已经在报 IND 了，同时也有一些高风险的靶点，需要快速验证它的毒性和安全性，这几个管线是非常会有希望出突破性的疗法，我们期望未来 3-5 年可以有正式的产品上市，能够真正造福病人。
目前我们已经布局好生产设施、工艺开发，有相对完整的团队，既有靶点开发和免疫学的，也有工艺开发和病毒改造的，可以说是一站式的。从商业上来讲，国内我们会和我们的伙伴一起努力加速注册与商业化进程；而大中华区以外的市场，包括美国、日本、欧洲，我们主要会和海外的大药厂合作，去开发海外市场。

生辉：融资方面，天科雅比较偏好哪种投资人？天科雅近期融资计划？
苏震波：我们希望和不仅仅能带来钱的投资机构紧密合作，共同实现 T 细胞药物在实体肿瘤治疗上的世界性突破。我们正在考虑新一轮的融资。

本文来源：DeepTech深科技